La Basilica fu fondata nel 382 per volere del vescovo Ambrogio, sull’area di una preesistente necropoli. La sua nascita è legata al culto dei Santi e Martiri promosso dal patrono di Milano: la sua consacrazione avvenne nel 386 con le reliquie dei Santi Apostoli da cui deriva la sua prima titolazione. Tra le reliquie conservate, vi sono dei brandelli di stoffa entrati in contatto con il corpo dei Santi sepolti a Roma.

La chiesa, sorta lungo la via per Roma, rivela il desiderio vescovile di contrassegnare questa zona, posta al di fuori del circuito murario e lungo la direttrice verso la capitale, con un evidente simbolo cristiano.

La forma a croce della pianta, non nota fino a quel momento in Occidente, riprende quella della chiesa degli Apostoli voluta dall’imperatore Costantino a Costantinopoli, sottolinea il legame con quella città, purificata una volta per tutte dall’arianesimo ai tempi di Teodosio, e costituisce per i fedeli il simbolo concreto della vittoria di Cristo.

Nove anni dopo la consacrazione, Ambrogio apporta alcune modifiche per accogliere le reliquie di San Nazaro, il cui ritrovamento è databile al 395 vicino alla necropoli di porta Romana.

L’edificio paleocristiano è ancora riconoscibile nella pianta dell’attuale chiesa che si data al XI secolo. Dopo i cambiamenti apportati nei secoli, l’interno oggi è caratterizzato dal contrasto fra il bianco del nuovo intonaco, le linee rossastre dei costoloni in cotto e il grigio della pietra di alcuni ritrovamenti di muratura paleocristiana.

L’edificio, dopo il prolungamento del braccio verso l’ingresso, attualmente presenta la caratteristica pianta a croce latina e mostra elementi rinascimentali romanici. Per le sue antichissime origini, rappresenta una delle principali testimonianze d’arte paleocristiana presenti in città.

Nel 1512, iniziano i lavori per la Cappella Trivulzio, unica opera architettonica documentata di Bramantino a Milano. Nata come mausoleo della famiglia di Gian Giacomo Trivulzio, maresciallo del re di Francia Luigi XII, è addossata alla facciata paleocristiana come una sorta di vestibolo di accesso alla chiesa.

La cappella ha una pianta a forma ottagonale, è dotata di nicchie che ospitano i sarcofagi con le statue giacenti dei Trivulzio ed è coperta da una cupola a spicchi compresa entro il tiburio quadrato.